Továbbra is 4MATIC néven fut a rendszer, amely által az első és hátsó kerekek között 45-55 százalékban oszlik meg a nyomaték. Az első és hátsó differenciálművek között egy középső diffi és egy több lamellás kuplung szerepel.
Eleinte háromféle benzinessel, majd később az S-osztály esetében először dízelmotorral is kombinálható lesz az állandó összkerékhajtás. A szeptembertől már kaphatók az S 500 illetve az S 450 névre hallgató V8-as modellek, 388, illetve 340 lóerős motorokkal. Az év végén érkezik a S 320 CDI 4MATIC 235 lóerővel, ami mellé mindössze 8,7-8,9 literes átlagfogyasztás társul. Mindegyik modellhez hétfokozatú automataváltó jár. 2007 nyarán mutatják be a kisebb benzinmotorral szerelt modellt, a 350-est.
Dinamikában közel ugyanazt tudják az autók, mint hátsókerék-hajtású testvéreik, miután típustól függően mindössze 66-70 kilogramm súlytöbblettel jár az új hajtásrendszer. Ellenben csúszós úton, illetve vontatáskor, a 4MATIC modellek egyértelműen agilisabbak.
